Uma crise de saúde pública sem precedentes de abuso de opióides prescritos tanto regional quanto nacionalmente está afetando os Estados Unidos. Embora as causas subjacentes relacionadas a essa crise de saúde pública sejam em grande parte especulativas, um possível fator contribuinte é a escalada dramática do tratamento com opióides prescritos para a dor crônica na última década. Estudos pré-clínicos apóiam de forma convincente que não apenas os opioides exercem consequências negativas para a dor, mas também que a dor crônica pode ser direcionada por drogas não opioides que não possuem ações diretas sobre os neurônios, reduzindo assim a tendência ao vício. O tráfico de células imunes para o sistema nervoso central (SNC) e células gliais semelhantes ao sistema imunológico dentro do SNC (por exemplo, astrócitos e microglia) são necessárias para o desenvolvimento e manutenção de problemas de dor aguda a crônica por meio de ativação neuroimune inadequada. Um receptor imune encontrado no SNC é o receptor Toll-like 4 (TLR4), que é conhecido por induzir a liberação de citocinas pró-inflamatórias, como a interleucina-1b (IL-1b). Os compostos não opióides que bloqueiam a via TLR4-IL-1b podem fornecer um benefício terapêutico substancialmente melhor do que as drogas opióides. XNUMX meta do meu laboratório é identificar drogas não opioides que aproveitam os mecanismos antiinflamatórios endógenos, resultando na supressão de citocinas pró-inflamatórias, como IL-1b, fornecendo uma nova abordagem para tratar a dor crônica em pessoas, sem potencial para efeitos colaterais viciantes. Além de testar vários compostos novos e aprovados pela FDA, meu laboratório trabalha em estreita colaboração com o Centro de Descoberta de Drogas Moleculares da UNM http://unmcmd.health.unm.edu para identificar e testar medicamentos potencialmente novos para a dor que evitam os efeitos colaterais relacionados aos opióides.
A exposição ao álcool durante a gestação pode levar a uma constelação de deficiências leves a graves que incluem déficits cognitivos e comportamentais que representam um continuum conhecido como Distúrbios do Espectro Fetal do Álcool (FASD), com uma prevalência de ~ 4.8% em algumas regiões dos EUA. Um crescente corpo de evidências implica fortemente o impacto adverso da exposição ao álcool durante o desenvolvimento do sistema nervoso central (SNC) na programação celular e molecular da função neuroimune. Em modelos animais de exposição pré-natal ao álcool (PAE), a expressão das moléculas de sinalização imunológica do cérebro, as citocinas pró-inflamatórias interleucina-1 (IL-1β), fator de necrose tumoral alfa (TNF-) e a quimiocina CCL2 estão significativamente elevados . Embora as evidências de anormalidades sensoriais, incluindo sensibilidade tátil, observadas em crianças com FASD sejam consideradas um resultado de fatores psicossociais, a causa subjacente pode incluir disfunção neurológica. Na verdade, os modelos animais de PAE revelam sensibilidade elevada ao toque leve, uma condição sensorial patológica bem conhecida mediada por ações neuronais aberrantes na medula espinhal. Clinicamente, a hipersensibilidade ao toque é conhecida como alodinia em pacientes com dor crônica, e modelos animais de alodinia mostram que a ativação patológica dos neurônios da dor ocorre na medula espinhal mediada por IL-1β, TNF- e CCL2. As células gliais (astrócitos e microglia) são os principais produtores dessas citocinas pró-inflamatórias. Assim, os modelos animais de alodínia e PAE revelam uma surpreendente sobreposição neuroimune. O objetivo desta pesquisa é identificar outros tipos de células espinhais além dos neurônios que desempenham papéis importantes nas adaptações neuroimunes na prole de PAE que aumentam a suscetibilidade do adulto à neuropatia. Os resultados fornecerão novos conhecimentos para a compreensão das origens do desenvolvimento das interações aberrantes do SNP e do SNC devido ao PAE, revelando suscetibilidades a doenças de início na idade adulta, como a dor neuropática.
Meu laboratório trabalha em estreita colaboração com o Centro de Pesquisa de Álcool do Novo México (NMARC; Centro de Pesquisa de Álcool do Novo México ) para compreender os mecanismos neurobiológicos subjacentes à doença do SNC relacionada ao FASD e usar esse conhecimento para desenvolver intervenções mais eficazes para pacientes com FASD.
3. Mecanismos de resistência aos glicocorticóides na exposição pré-natal ao álcool
Muitos dos processos fisiológicos afetados pela exposição pré-natal ao álcool (PAE) são regulados pelos glicocorticóides. A resistência aos glicocorticóides (isto é, sensibilidade reduzida às ações dos GCs) e a insensibilidade do receptor de glicocorticóides estão associadas a uma variedade de doenças crônicas, muitas das quais estão relacionadas à função imunológica e também ao PAE. O foco da pesquisa é avaliar se o PAE produz insensibilidade ao receptor de glicocorticóide que é expressa como desregulação do eixo hipotalâmico da hipófise e um aumento no cérebro pró-inflamatório e diminuição nas citocinas antiinflamatórias sob condições estressantes, e se uma mudança no desenvolvimento do estresse normal e imunológico respostas durante a infância são observáveis, e se essas mudanças persistirem até a idade adulta. O objetivo da pesquisa do meu laboratório é identificar os mecanismos moleculares subjacentes às alterações na programação da sensibilidade aos glicocorticóides durante o desenvolvimento do SNC que persistem até a idade adulta. Esta informação será usada para desenvolver intervenções direcionadas que reverter ou reduzir os efeitos do PAE na sensibilidade do receptor de glicocorticóide e respostas de moléculas de sinalização neuroimune. Para atingir esses objetivos, meu laboratório colabora com o Centro de Pesquisa de Álcool do Novo México (NMARC; Centro de Pesquisa de Álcool do Novo México).