Laboratório Matthew Campen

Top: Jessica Begay (estudante de MS), Tamara Young (estudante de PhD), Alexis Wilson (estudante da UPN), Raul Salazar (estudante de Pharm.D.), Katherine Zychowski, Ph.D. (Professor Auxiliar de Pesquisa).
Conclusão: Matthew Campen, Ph.D. (Professor), Guy Herbert (Especialista em Pesquisa) Russell Hunter (aluno de Ph.D.), Selita Lucas (Especialista em Pesquisa), Jesse Denson, Ph.D. (Diretor de Comunicações Científicas), Thomas Wilson (aluno Pharm.D.), Barry Bleske, Pharm.D. (Cadeira, Prática de Farmácia e Ciências Administrativas).

O Dr. Campen lidera o Laboratório de Toxicologia Cardiovascular do Departamento de Ciências Farmacêuticas. Acompanhado por colegas Barry Bleske, Pharm.D. e Katherine Zychowski, Ph.D., o grupo investiga os impactos cardiovasculares de tóxicos ambientais, principalmente. A pesquisa atual envolve a compreensão de como os tóxicos inalados, incluindo nanomateriais, partículas derivadas de minas de urânio e ozônio, podem afetar negativamente os vasos sanguíneos por todo o corpo.

O Dr. Campen dirige o Programa de Desenvolvimento de Carreira com Mentores KL2 no Centro de Ciências Clínicas e Translacionais da UNM. Ele também é vice-diretor do Avaliação de exposição e toxicidade de metais da UNM em terras tribais no sudoeste (UNM METALS) Centro do programa de pesquisa do Superfund. Esses programas enfatizam a tradução da pesquisa em saúde ambiental e toxicologia da bancada para o leito - ou da bancada para a trincheira, como no caso do trabalho comunitário - e essa relevância translacional é construída em grande parte da abordagem do Laboratório de Toxicologia Cardiovascular.

Interesses de Investigação

Comprometimento da barreira hematoencefálica sobreposta (BBB) ​​e ativação de astrócitos na unidade neurovascular após exposição aguda ao O3 (Tyler et al., Toxicol Sci, 2019).

1. Aumento da Constrição Coronária por Tóxicos do Ar Orgânico Volátil

A poluição do ar, especialmente o material particulado (PM), tem um impacto substancial na saúde global, com a Organização Mundial da Saúde estimando 800,000 mortes cardiopulmonares excedentes anuais por meio de mecanismos que não são totalmente claros. O trabalho em andamento em nosso programa revelou potencializar as interações entre a fonte de combustão PM e os componentes gasosos associados que podem aumentar a toxicidade vascular sistêmica. Apesar da barreira protetora proporcionada pelo pulmão, o endotélio vascular sistêmico é um alvo vulnerável à toxicidade da poluição do ar e sensível às combinações de PM e componentes gasosos. Os resultados clássicos da ativação endotelial inflamatória são observáveis ​​em animais e humanos expostos a uma ampla variedade de poluentes; tais respostas são centrais para o desenvolvimento inicial da aterosclerose e também para eventos em estágio tardio, como instabilidade e ruptura da placa. O que permanece obscuro é a via pela qual a toxicidade da poluição do ar é transferida do pulmão para a vasculatura. Postulamos que a ativação endotelial inflamatória surge após a inalação de poluentes atmosféricos devido às modificações oxidativas dos componentes do sangue e reflete um modo de ação comum para muitos poluentes. O plasma obtido de humanos expostos a diesel ou dióxido de nitrogênio ativa as células endoteliais, sugerindo que a transferência de toxicidade do pulmão para os vasos sistêmicos é transportada pela corrente sanguínea. Receptores multiligandos e receptores de reconhecimento de padrões em células endoteliais, incluindo o receptor semelhante à lechtina para LDL oxidado (LOX-1) e CD36, podem representar uma junção focal que reduz as alterações séricas complexas às respostas patológicas vasculares comuns. Os objetivos do projeto renovado são expandir duas descobertas principais do projeto original: 1) gases e PM interagem para aumentar a toxicidade vascular e 2) poluentes inalados aumentam o potencial inflamatório circulante. Assim, no Objetivo 1, iremos elucidar as interações entre o PM e os orgânicos voláteis na condução da toxicidade vascular sistêmica. Aqui, hipotetizamos que a combinação de PM com a porção gasosa das emissões de veículos motorizados aumentará a toxicidade vascular de uma maneira dependente da área de superfície e da composição do PM. No Objetivo 2, mediremos o potencial inflamatório circulante relativo aos componentes das emissões combinadas do motor e analisaremos os resultados usando novos métodos estatísticos projetados para misturas complexas. Nossa hipótese é que a potência da ativação das células endoteliais agudas por fatores circulantes será dose-dependente, exacerbada pela combinação de PM e fases gasosas, e se correlacionará com a remodelação vascular crônica e estresse oxidativo. Por último, no Objetivo 3, delinearemos a contribuição relativa de CD36 e LOX-1 na geração pulmonar e na resposta endotelial a fatores circulantes induzidos por O3 e MVE. Nossa hipótese é que, apesar da química atmosférica complexa e das mudanças na composição do soro com exposições à poluição, os receptores multiligandos CD36 e LOX-1 medeiam a resposta endotelial e a inativação de NOS.

2. Implicações sistêmicas para a saúde da exposição ocupacional a nanomateriais

(com o Dr. Andrew Ottens, abaixo):

Os nanomateriais projetados (ENMs) têm um potencial tóxico desconhecido e a relação entre os efeitos biológicos e as propriedades físico-químicas permanece incerta. Nosso objetivo de pesquisa de longo prazo é permitir um perfil de segurança eficiente e preciso de ENM de várias características e condições de exposição que melhorariam a tomada de decisão em relação aos riscos de exposição humana. Nosso objetivo neste aplicativo é determinar as alterações composicionais séricas resultantes da exposição pulmonar ENM que levam à toxicidade sistêmica (vascular e neural, principalmente). Propomos os seguintes objetivos específicos, que irão emparelhar resultados inovadores de bioatividade ex vivo com análises composicionais de espectrometria de massa de alta resolução. No primeiro Objetivo, verificaremos os mecanismos de origem pulmonar dos componentes circulatórios modificados relacionados à atividade da metaloproteinase e à inflamação. As evidências sugerem que os fatores circulantes podem estar relacionados a a) reações diretas de ENMs e componentes celulares / moleculares pulmonares ou b) subprodutos da degradação do aumento da atividade da metaloproteinase e que os componentes circulantes atuam através de receptores de reconhecimento do padrão de superfície da célula endotelial. No segundo objetivo, avaliaremos os impactos neurovasculares e no sistema nervoso central decorrentes de modificações seromáticas induzidas por ENM pulmonar. Aqui, iremos desenvolver e otimizar um algoritmo baseado em etiqueta de sequência para aumentar a identificação de peptídeos endógenos dentro do seroma responsivo ao nanotubo de carbono de paredes múltiplas (MWCNT), o que facilitará a avaliação da bioativação induzida por ENM na cerebrovasculatura e a difusividade de fatores seroma responsivos a ENM através da barreira hematoencefálica. Por fim, no terceiro Objetivo, avaliaremos as características circulatórias associadas ao MWCNT e o potencial inflamatório em amostras derivadas de uma coorte ocupacionalmente exposta. Iremos avaliar a bioatividade sérica em termos de ativação endotelial e vinculá-la a medições da zona de respiração pessoal de carbono elementar, um marcador de exposição a nanotubos de carbono / nanofibras. Na conclusão deste projeto, esperamos ter identificado os principais fatores fisiológicos e químicos que influenciam a toxicidade ENM transmitida pelo plasma. Espera-se que a conclusão bem-sucedida desses estudos constitua um passo importante para prevenir / atenuar os efeitos adversos à saúde associados à exposição a ENM.

Gráfico de regressão linear de associações ponderadas de proximidade de mina de urânio abandonada com o mRNA do ligante de quimiocina 2 (CCL2) das respostas das células endoteliais ao soro participante (Harmon et al., JESEE, 2017).

3. Inalação de Poeiras Contaminadas de Resíduos de Minas como uma Via para Toxicidade Sistêmica de Metal

As doenças cardiovasculares e metabólicas estão aumentando nacionalmente e um conjunto crescente de evidências destaca o papel dos contaminantes ambientais como fatores auxiliares das doenças cardiovasculares (DCV). No Novo México e na Nação Navajo, muitas regiões de mineração abandonadas e não remediadas existem e continuam a contaminar a terra, a água e o ar. A inalação de material particulado rico em metal (PM) de resíduos de mineração pode representar um risco não reconhecido de doenças cardiovasculares e pulmonares nas comunidades afetadas. Existe uma forte ligação entre os metais na PM transportada pelo ar e os resultados cardiovasculares e pulmonares adversos, especialmente a doença vascular inflamatória crônica. No entanto, grande parte da toxicologia tem se concentrado em formas solúveis de metal, que são mais relevantes para a queima de óleo residual na indústria naval. Existem inúmeros locais no sudoeste dos EUA onde os resíduos de mineração levaram a uma grave contaminação do solo de misturas de metais, levando a altos níveis de urânio (U), cobre (Cu), vanádio (V), níquel (Ni) e arsênio (As ), entre outros. Avaliaremos os impactos aterogênicos diretos e indiretos do material particulado inalado obtido de comunidades com histórico de contaminação por metais mistos. O modelo de trabalho está relacionado a interações complexas no pulmão que levam a produtos circulatórios secundários que induzem respostas inflamatórias endoteliais vasculares. Receptores imunomoduladores, como CD36, TLR4 e o receptor semelhante a lechtina para lipoproteína de baixa densidade oxidada (LOX-1) medeiam as respostas vasculares a outros componentes sólidos e gasosos da poluição do ar. O impacto dos metais na condução das respostas imunológicas inatas vasculares é pouco compreendido. Nossa hipótese é que as exposições pulmonares a PM rico em metal de regiões tribais contaminadas com resíduos de minas irão gerar fatores circulantes, como LDL oxidado, que por sua vez ativa a resposta inflamatória e disfunção nas células endoteliais, dependentes de receptores imunomoduladores. Os objetivos a seguir abordarão essa hipótese de maneira mecanicista e translacional. No primeiro Objetivo, compararemos a potência das amostras de poeira inalada de regiões de mineração em termos de conduzir a toxicidade vascular sistêmica e o potencial inflamatório sérico. No segundo objetivo, examinaremos o papel da LDL-ox e dos receptores imunomoduladores na ativação e disfunção endotelial decorrentes da exposição ao PM rico em metal. Iremos antagonizar seletivamente a via oxLDL / LOX-1 in vivo e in vitro para avaliar os resultados da disfunção endotelial e inflamação vascular. Por fim, no terceiro objetivo, modelaremos as exposições a favor do vento em uma coorte Navajo para examinar associações com marcadores circulantes de lesão endotelial e potencial inflamatório sérico. Vamos modelar as exposições à poeira sopradas pelo vento e vincular os resultados dos marcadores de lesão inflamatória / endotelial (oxLDL, ICAM e VCAM solúvel, endotelina-1) e a bioatividade sérica de uma coorte de 252 membros da Nação Navajo.

Pesquisa recente

Uma seleção de nossas publicações

Tyler CR, Zychowski KE, Sanchez BN, Rivero V, Lucas S, Herbert G, Liu J, Irshad H, McDonald JD, Bleske BE, Campen MJ. A dependência da área de superfície das interações gás-partícula influencia os resultados pulmonares e neuroinflamatórios. Parte Fibra Toxicol. 13:64, 2016. PMID: 27906023; PMC5131556

Zychowski KE, Sanchez B, Pedrosa RP, Lorenzi-Filho G, Drager LF, Polotsky VY, Campen MJ. O soro de pacientes com apneia obstrutiva do sono induz respostas inflamatórias nas células endoteliais das artérias coronárias. Aterosclerose. 254: 59-66, 2016. PMID: 27693879; PMC5097675

Harmon ME, Lewis J, Miller C, Hoover J, Ali AS, Shuey C, Cajero M, Lucas S, Pacheco B, Erdei E, Ramone S, Nez T, Gonzales M, Campen MJ. Proximidade residencial de minas de urânio abandonadas e potencial inflamatório sérico em comunidades navajo cronicamente expostas. J Exposição Sci Environ Epidemiol.27: 365-371, 2017. PMID: 28120833; PMC5781233

Aragon M, Topper L, Tyler CR, Sanchez BN, Zychowski KE, Young T, Herbert G, Hall P, Erdely A, Eye T, Zeidler-Erdely P, Ottens AK, Campen MJ. A bioatividade sérica causada pela exposição pulmonar a nanotubos de carbono de paredes múltiplas induz a neuroinflamação por meio do comprometimento da barreira hematoencefálica. Proc Natl Acad Sci EUA, 114: E1968-E1976, 2017. PMID: 28223486; PMC5347541 

Zychowski KE, Kodali V, Harmon M, Tyler CR, Sanchez B, Ordonez Suarez Y, Herbert G, Wheeler A, Avasarala S, Cerrato JM, Kunda NK, Muttil P, Shuey C, Brearley A, Ali AM, Lin Y, Shoeb M, Erdely A, Campen MJ. Matéria particulada contendo uranil-vanadato respirável derivada de uma antiga mina de urânio exibe toxicidade cardiopulmonar potencializada. Toxicol Sci. 164: 101-114, 2018. PMID: 29660078; PMCID: PMC6016706.

Tyler CR, Noor S, Young TL, Rivero V, Sanchez B, Lucas S, Caldwell KK, Milligan ED, Campen MJ. O envelhecimento agrava os resultados neuroinflamatórios induzidos pela exposição aguda ao ozônio. Toxicol Sci.163: 123-139, 2018. PMID: 29385576; PMC5920500

Mostovenko E, Young T, Muldoon PP, Bispo L, Canal CG, Vucetic A, Zeidler-Erdely PC, Erdely A, Campen MJ, Ottens AK. A exposição a nanopartículas induzida por peptídeoma bioativo circulante causa inflamação sistêmica e disfunção vascular. Parte Fibra Toxicol. 16:20, 2019. PMID: 31142334; PMC em andamento.