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Por Michele Sequeira

Um tiro no escuro pode dar frutos

Um medicamento que os cientistas do UNM Cancer Center descobriram pode levar a novos tratamentos nos próximos anos

Quinze anos depois que um encontro casual começou sua parceria, um composto Jeffrey Arterburn, PhD, e Eric Prossnitz, PhD, descobriu que pode levar a novos tratamentos de câncer de pele.

Arterburn, da New Mexico State University, e Prossnitz, da University of New Mexico Comprehensive Cancer Center, se encontraram depois de uma conferência científica regional em 2003. Arterburn disse a Prossnitz sobre alguns compostos que ele havia desenvolvido que podem ajudar na pesquisa de Prossnitz. Os dois perceberam rapidamente que seu trabalho se encaixava perfeitamente.

Arterburn, um químico medicinal, derivava compostos do estrogênio que Prossnitz poderia modificar posteriormente para torná-los fluorescentes. As moléculas se iluminaram sob um microscópio, permitindo aos cientistas ver onde seus receptores eram exibidos nas células. Arterburn poderia alterar ainda mais as propriedades dos compostos adicionando ou removendo átomos de suas moléculas.

Prossnitz, um biólogo molecular, estava estudando as células do câncer de mama e seus receptores. Ele estava particularmente interessado em saber por que algumas mulheres que inicialmente respondem aos medicamentos para o câncer de mama desenvolvem resistência a eles, permitindo que o câncer volte a ocorrer. Quando isso acontece, geralmente ocorre de forma mais agressiva.

O laboratório de Prossnitz descobriu um receptor chamado GPER na superfície das células do câncer de mama, que, quando acionado pelo estrogênio, aumentava o comportamento cancerígeno das células. Prossnitz estava procurando um método para controlar como o GPER respondia; Os compostos de Arterburn o ajudariam a ver como o receptor interagia com o estrogênio.

Então, com uma bolsa-piloto da Cowboys for Cancer Research Foundation, os dois começaram a trabalhar juntos. Arterburn criaria compostos em seu laboratório e os enviaria a Prossnitz para teste. O financiamento do piloto acabaria resultando em mais de US $ 8 milhões em apoio à pesquisa, mas esses dólares iniciais significavam muito. “Essas foram doações pessoais”, diz Arterburn. "As pessoas perderam [entes queridos] ou foram afetadas pelo câncer."

Os fundos do piloto pagaram pelas substâncias especializadas e pelo pessoal necessário para realizar seus primeiros experimentos. “Cada níquel desse dinheiro vai direto para o apoio à pesquisa”, diz Arterburn.

Usando as moléculas de Arterburn, Prossnitz descobriu que o GPER respondeu aos medicamentos contra o câncer de mama que desligam o receptor de estrogênio no núcleo das células de câncer de mama ER-positivas. Ele mostrou que algumas dessas mesmas drogas também ativavam sinais de sobrevivência e crescimento nas células por meio do GPER, ação desconhecida quando essas drogas foram desenvolvidas. Isso pode explicar por que algumas mulheres desenvolvem resistência, diz ele.

Prossnitz e Arterburn trabalharam com Larry Sklar, PhD, que lidera o Centro de Descoberta Molecular da UNM, para encontrar duas moléculas que afetaram muito a forma como o GPER responde. Um, chamado agonista, ativa o receptor. O outro, chamado de antagonista, o desliga.

Para encontrar o primeiro composto, eles examinaram uma coleção de 10,000 moléculas. Mas, para economizar tempo e esforço, eles pediram ajuda aos colegas da UNM, Tudor Oprea, MD, PhD, e Cristian Bologa, PhD, que aplicou técnicas de biologia computacional para restringir a pesquisa. "Em vez de testar fisicamente 10,000 compostos, testamos fisicamente os 100 principais", diz Prossnitz. "Eles reduziram nosso trabalho cem vezes."

Prossnitz, Arterburn e seus colegas obtiveram uma patente para os compostos em 2011. Então, em 2017, uma empresa start-up chamada Linnaeus contatou a UNM.STC, uma organização sem fins lucrativos que supervisiona a transferência de tecnologia desenvolvida pela UNM. Linnaeus queria licenciar o agonista para uso em combinação com terapia imunológica para melanoma.

O melanoma, como o de mama e alguns outros cânceres, mostrou responder ao estrogênio. Os estudos iniciais dos fundadores da Linnaeus sugeriram que a combinação do agonista GPER e da imunoterapia pode ajudar o corpo a destruir o melanoma de forma mais eficaz.

Linnaeus está atualmente realizando estudos pré-clínicos. Se tudo correr bem, Linnaeus iniciará testes em humanos em alguns locais do país, liderados pelo UNM Comprehensive Cancer Center.

"Este poderia ser o primeiro exemplo de pesquisa básica da UNM em câncer, que vai desde a descoberta inicial de drogas e biologia celular até testes clínicos", disse Prossnitz. "É sempre um tiro no escuro." Mas ele e Arterburn esperam que um dia isso possa mudar o tratamento do câncer.

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Eric Prossnitz, PhD, é professor do Departamento de Medicina Interna da UNM e chefe da Divisão de Medicina Molecular. Ele dirige o programa de pesquisa de Biologia e Sinalização do Câncer no Comprehensive Cancer Center da UNM.

Jeffrey Arterburn, PhD, é professor do Regents no Departamento de Química e Bioquímica da New Mexico State University. Ele atuou como diretor das Redes IDeA de Excelência em Pesquisa Biomédica do Novo México, NM-INBRE, de 2001 a 2016. Ele também é membro do programa Cancer Therapeutics do UNM Comprehensive Cancer Center.

Larry Sklar, PhD, é professor do Departamento de Patologia da UNM. Ele atua como diretor do UNM Center for Molecular Discovery e lidera o programa Cancer Therapeutics no UNM Comprehensive Cancer Center.

Tudor Oprea, MD, PhD, é professor do Departamento de Medicina Interna da UNM e atua como chefe da Divisão de Informática Translacional. Ele é membro do programa Cancer Therapeutics do UNM Comprehensive Cancer Center.

Cristian Bologa, PhD, é professor pesquisador do Departamento de Medicina Interna da UNM, Divisão de Informática Translacional, e membro do programa de Terapêutica do Câncer do UNM Comprehensive Cancer Center.

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