Uma descoberta de droga para combater a gordura

A equipe científica liderada pela UNM descobriu que seu composto de combate ao câncer também combate a obesidade e o diabetes

Eric Prossnitz, PhD, e sua equipe esperam ajudar 93 milhões de americanos obesos a lutar contra a gordura. Em um artigo publicado na Science Translational Medicine, eles relataram que o G-1, um composto de combate ao câncer descoberto há alguns anos, reduz a gordura em ratos obesos. Embora o G-1 esteja atualmente em testes clínicos de fase 1 para câncer, Prossnitz e sua equipe estão planejando estudos pré-clínicos para usar o G-1 para combater a gordura em pessoas obesas.

A obesidade afeta 40% dos adultos nos Estados Unidos, resultando em problemas de saúde que incluem doenças cardíacas, hipertensão, diabetes tipo 2 e alguns tipos de câncer. De acordo com os Centros de Controle e Prevenção de Doenças dos Estados Unidos, a obesidade e suas condições relacionadas superam em muito as outras causas de morte. Os medicamentos atuais para a obesidade não a reduzem com eficácia ou têm efeitos colaterais indesejáveis.

Prossnitz e sua equipe têm estudado o GPER, o receptor de estrogênio acoplado à proteína G que o G-1 ativa, porque o GPER afeta certas células do câncer de mama. Quando as drogas contra o câncer de mama, como o tamoxifeno e o fulvestrant, bloqueiam os receptores de estrogênio no núcleo da célula, também ativam o GPER, que é encontrado nas membranas celulares. Os estudos anteriores de Prossnitz mostraram que o GPER pode desempenhar um papel na resistência ao tamoxifeno e drogas semelhantes, e isso o levou a se perguntar como o G-1 afeta as células não cancerosas quando há falta de estrogênio.

O estrogênio é considerado um hormônio feminino, embora os homens o produzam em níveis baixos. Baixo nível de estrogênio nas mulheres é uma marca registrada da menopausa, e as mulheres na pós-menopausa também apresentam taxas mais altas de doenças cardíacas, pressão alta, obesidade e diabetes. Então, para entender se o G-1 pode afetar o metabolismo em mulheres na pós-menopausa, Prossnitz e sua equipe estudaram ratos com baixos níveis de estrogênio.

Em seus estudos, camundongos fêmeas com baixo teor de estrogênio ganharam peso rapidamente, mesmo com uma dieta normal, e rapidamente se tornaram obesos e diabéticos. Quando os pesquisadores trataram essas camundongas obesas com G-1, elas perderam peso e o diabetes foi embora. Os pesquisadores determinaram que a perda de peso não foi devido aos ratos comerem menos ou se moverem mais; resultou do que seus corpos faziam com as calorias que ingeriam. Em vez de armazenar calorias como gordura, os ratos as usaram como combustível.

"Seu metabolismo mudou", diz Prossnitz. "Os ratos mostraram um gasto energético maior."

A equipe de Prossnitz também estudou ratos machos, que têm níveis naturalmente baixos de estrogênio. Os camundongos machos foram alimentados com uma dieta rica em gordura, o que os tornou obesos e diabéticos, e então alguns foram tratados com G-1. Embora os ratos tratados não tenham perdido peso, eles também não ganharam peso adicional, como os ratos não tratados. Mais importante, seu diabetes melhorou.

"Este resultado sugere que o G-1 tem efeitos separados sobre a obesidade e o diabetes", diz Prossnitz. "Os ratos machos tratados com G-1 eram metabolicamente mais saudáveis, embora ainda fossem obesos."

Finalmente, a equipe também forneceu uma dieta rica em gordura para ratos fêmeas com baixo teor de estrogênio. Esses ratos se tornaram obesos muito rapidamente, mas assim como suas irmãs em uma dieta normal para ratos, eles perderam peso e seu diabetes melhorou quando foram tratados com G-1. Esses resultados, diz Prossnitz, podem apontar para uma diferença de sexo nos efeitos da droga ou na forma como o GPER sinaliza nas células de homens e mulheres.

Para aprender como o G-1 aumenta o gasto de energia, a equipe estudou as células de gordura marrom, que geram calor em vez de armazenar o excesso de calorias como gordura. O que eles descobriram os surpreendeu: quando tratadas com G-1, as células gastam mais energia.

"Isso se encaixa perfeitamente com o que vimos em ratos", diz Prossnitz, "e sugere que o G-1 pode reduzir a obesidade ao atingir as células de gordura marrom que queimam calorias extras."

Em uma futura série de experimentos, Prossnitz planeja estudar como os sinais do GPER induzem as mudanças celulares que fazem com que mais energia seja usada. Ele espera que um dia em breve o G-1 possa revolucionar o tratamento de distúrbios metabólicos. Nesse ínterim, ele e sua equipe estão iniciando o longo caminho em direção aos testes clínicos que testarão a capacidade do G-1 de combater a obesidade e o diabetes nas pessoas.

-

"Eficácia pré-clínica do agonista GPER seletivo G-1 em modelos de ratos de obesidade e diabetes"foi publicado na edição de 29 de janeiro de 2020 da Science Translational Medicine. Os autores são: Geetanjali Sharma, Chelin Hu, Daniela I. Staquicini, Jonathan L. Brigman, Meilian Liu, Franck Mauvais-Jarvis, Renata Pasqualini, Wadih Arap, Jeffrey B. Arterburn, Helen J. Hathaway e Eric R. Prossnitz.

Eric Prossnitz, PhD, é um distinto professor e chefe da Divisão de Medicina Molecular do Departamento de Medicina Interna da Escola de Medicina da Universidade do Novo México. Ele co-lidera o programa de pesquisa Cancer Therapeutics no UNM Comprehensive Cancer Center.