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Duas pessoas olhando para uma varredura cerebral em um laptop
Por El Gibson

Exploração Endotelial

Pesquisador da UNM identifica novo biomarcador da doença de Alzheimer em estágio inicial

Universidade do Novo México neurologista Rawan Tarawneh, MD, identificou um biomarcador exclusivo que pode levar a novos testes de diagnóstico para melhorar a detecção da doença de Alzheimer incipiente antes que os sintomas apareçam.

Em um artigo publicado no Anais de Neurologia Clínica e Translacional em novembro de 2022, Tarawneh e seus colegas identificaram uma nova proteína no líquido cefalorraquidiano que pode detectar com segurança a lesão endotelial – dano às células que revestem os minúsculos vasos sanguíneos no cérebro – na doença de Alzheimer. Usando este biomarcador, a equipe de Tarawneh descobriu que a lesão endotelial é um importante contribuinte para o comprometimento cognitivo mesmo nos primeiros estágios pré-sintomáticos da doença.

As descobertas oferecem um vislumbre de esperança para mais de seis milhões de americanos que vivem com a doença de Alzheimer, incluindo mais de 43,000 novos mexicanos com 65 anos ou mais, pois podem estimular mais pesquisas para intervenções medicamentosas para potencialmente prevenir danos ao endotélio cerebral.

“Tudo isso é novo”, disse Tarawneh, professor associado do Departamento de Neurologia da UNM, que atua como diretor da Seção de Neurologia Cognitiva da UNM e diretor da Clínica de Memória e Envelhecimento. “Estas são descobertas novas e emocionantes.”

 

Tudo isso é novo. Nossas descobertas sobre o valor da VE-Cadherin como um marcador de lesão endotelial em pacientes com doença de Alzheimer são novas e empolgantes
- Rawan Tarawneh, MD

Ao estudar 700 participantes cognitivamente normais que apresentavam evidências de biomarcadores da doença de Alzheimer, Tarawneh foi acompanhado por investigadores da UNM e do Knight Alzheimer's Disease Research Center (ADRC) da Washington University em St. Louis, incluindo o diretor do Genomics Core, Carlos Cruchaga, PhD. Os participantes do estudo, inscritos no Knight Washington ADRC, passaram por análises clínicas, cognitivas, ressonância magnética e PET detalhadas e avaliações de biomarcadores que incluíram a medição de um novo marcador de lesão endotelial chamado caderina vascular-endotelial (VEC).

A equipe de pesquisa descobriu que, em comparação com os controles, seus níveis de VEC no líquido cefalorraquidiano estavam elevados mesmo nos estágios da doença de Alzheimer, antes do início da perda de memória. Quando combinados com biomarcadores de Alzheimer estabelecidos, como amiloide e tau, os níveis de VEC no líquido cefalorraquidiano melhoraram a capacidade desses marcadores de detectar a patologia precoce de Alzheimer.

"Nosso estudo sugere que o dano endotelial desempenha um papel importante muito cedo no curso da doença de Alzheimer e está diretamente ligado à memória, funções cognitivas e plasticidade sináptica", disse Tarawneh.

Além disso, os pesquisadores descobriram que os níveis de VEC se correlacionavam com os resultados cognitivos de maneira semelhante à amiloide e à tau nesses estágios pré-clínicos iniciais, mesmo quando ajustados para medidas de imagem de doenças de pequenos vasos.

“Descobrimos que poderíamos medir a lesão endotelial de forma confiável no cérebro de pacientes com doença de Alzheimer e que a lesão endotelial realmente se correlaciona com resultados cognitivos, em um grau semelhante ao amilóide e tau. Também identificamos vários caminhos pelos quais o endotélio influencia a memória e o aprendizado independentemente do amiloide e da tau”, disse ela. “Então, isso está provando que, sim, o endotélio – o revestimento dos vasos sanguíneos – tem uma correlação direta com o comprometimento cognitivo”.

Durante anos, os pesquisadores se concentraram em alterações observadas no tecido cerebral sob um microscópio que incluíam a proteína beta-amilóide e outra proteína, chamada tau.

Beta-amilóide é uma proteína natural que, em pacientes com Alzheimer, se aglomera em níveis anormais para formar placas que se acumulam entre os neurônios e interrompem a função celular. Tau é uma proteína que se acumula dentro dos neurônios. Na doença de Alzheimer, a tau se desprende dos microtúbulos que servem como suportes estruturais para os neurônios e se liga a outras moléculas de tau, formando emaranhados densos.

Os pesquisadores ainda estão tentando determinar quais dessas alterações podem causar a doença de Alzheimer e quais podem ser resultado da doença.

Por muito tempo, o dano endotelial foi considerado secundário à toxicidade de amiloide e tau. No entanto, estudos recentes começaram a lançar luz sobre a importância do endotélio e outros constituintes vasculares no desencadeamento da cascata de eventos que levam à doença de Alzheimer.

A pesquisa sugere que não apenas os níveis tóxicos de amiloide e acúmulos anormais de tau causam lesão endotelial, mas que o oposto também é verdadeiro: um aumento nos níveis de amilóide e tau pode ser devido a lesão endotelial.

“Agora estamos vendo que talvez o dano endotelial possa ser o evento desencadeador”, disse Tarawneh, “e então a amiloide e a tau são secundárias a isso”.

Tarawneh levanta a hipótese de que ocorre alguma forma de falha microcirculatória que começa nos capilares, onde as células endoteliais são danificadas.

“Uma vez que o endotélio é danificado, causa agregação de amiloide e tau. E então amilóide e tau causam mais danos endoteliais porque são tóxicos”, disse ela. “É um ciclo vicioso.”

No início dos anos 2000, a avó de Tarawneh foi diagnosticada com a doença de Alzheimer. Tarawneh ficou desanimado com a falta de pesquisa no campo e, portanto, foi impelido a seguir a carreira de neurologia e aprender o que acontece com o cérebro na doença de Alzheimer.

“Mesmo agora, temos muito poucas opções que podemos oferecer aos nossos pacientes”, disse ela. “É uma experiência terrível passar pessoalmente quando você vê alguém que você ama que não é capaz de reconhecê-lo. É uma situação de partir o coração.”

Olhando para o futuro, Tarawneh disse que quer fazer mais pesquisas para entender como o endotélio está envolvido na doença de Alzheimer. Este trabalho pode estimular mais pesquisas para intervenção medicamentosa na prevenção e/ou cicatrização de lesões endoteliais, disse ela.

“Talvez direcioná-lo seja uma maneira de tratar a doença”, disse Tarawneh. “É um novo caminho para a descoberta de medicamentos.”

Em 2020, os Institutos Nacionais de Saúde emitiram uma doação de $ 3.1 milhões de três anos para a UNM para estabelecer um ADRC exploratório.

Tarawneh planeja continuar essa pesquisa por meio do UNM ADRC e do financiamento que recebeu da Iniciativa dos Grandes Desafios do presidente da UNM, Garnett S. Stokes.

“Meu objetivo é recrutar mais e mais participantes na UNM e obter deles amostras de líquido cefalorraquidiano e sangue para que possamos validar esses resultados e também expandir nosso trabalho anterior”, disse ela.

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