Resolvendo um quebra-cabeça

Pesquisadores da UNM descobrem as causas raízes de doenças genéticas devastadoras

Complexo de esclerose tuberosa (TSC) atinge até dois milhões de pessoas em todo o mundo, afetando vários órgãos, incluindo pulmões, cérebro, pele e rins. Em cerca de 80 por cento dos casos, causa a formação de cistos e tumores benignos nos rins, resultando em insuficiência renal.

Sabe-se que a doença é desencadeada por mutações genéticas, mas como essas mutações levam à formação de cistos renais era pouco conhecido - até agora.

O nefrologista Manoocher Soleimani, MD, professor do Departamento de Medicina Interna da Universidade do Novo México, liderou uma equipe que resolveu o quebra-cabeça e apontou o caminho para possíveis tratamentos para essa condição devastadora.

Em artigo publicado esta semana no Proceedings, da Academia Nacional de Ciências, Soleimani e seus colegas relatam que as mudanças inesperadas na composição e função das células que revestem os dutos coletores que canalizam o fluido dos rins para o trato urinário são as culpadas.

“Os rins formam cistos nesta doença, que continuam a se expandir e ficar cada vez maiores”, diz Soleimani. “Não existe um bom tratamento.”

Uma classe de medicamentos chamados inibidores de mTOR pode reduzir os cistos em cerca de metade dos pacientes tratados, mas a outra metade não responde, diz ele. E se os tratamentos forem interrompidos, os cistos voltam a crescer, levando à insuficiência renal.

Ao explorar como as mutações causam a formação e o crescimento de cistos, Soleimani e colegas da UNM, do Albuquerque Veterans Affairs Medical Center, da Harvard University, da University of Cincinnati e da University of Tennessee focaram nos dois tipos de células nos dutos coletores - células principais e células intercaladas. Em um rim saudável, as células principais são responsáveis ​​pelo transporte de fluidos, enquanto as células intercaladas secretam ácido.

Usando uma cepa “knockout” de camundongos especialmente criados, a equipe de Soleimani simulou os efeitos da mutação do gene TSC nas células principais e examinou os cistos que se formaram nos rins.

“Achamos que as células que revestem os cistos seriam as principais”, diz Soleimani. “Estávamos completamente errados! Noventa e cinco por cento das células que revestem os cistos eram compostas por células intercaladas. Isso foi completamente inesperado e nunca foi relatado. ”

Mais estranho ainda, à medida que os cistos brotavam e se transformavam em bolsas cheias de líquido, as células intercaladas geneticamente normais começaram a se comportar de maneira diferente, excretando líquido e ácido. “Eles eram geneticamente normais, mas funcionavam de maneira anormal”, diz Soleimani.

Analisando mais profundamente o problema, a equipe projetou camundongos “double knock-out” que não tinham a mutação original que causava o cisto e um gene-chave que conduzia a secreção de ácido nos dutos coletores. “Descobrimos, para nossa agradável surpresa, que o tamanho e os números dos cistos diminuíram de 85 a 90 por cento em um modelo de rato com duplo knock-out e foram completamente evitados em outro modelo de duplo knock-out”, diz ele.

Concentrar-se no gene secretor de ácido "abre novos caminhos" para tratamentos potenciais, diz Soleimani, porque os medicamentos aprovados pela FDA são conhecidos por suprimir sua função.

Soleimani, que também fornece cuidados clínicos no VA Medical Center, bem como no UNM Hospital, recentemente recebeu financiamento do Departamento de Assuntos de Veteranos dos EUA para pesquisas adicionais sobre cistos renais em TSC.  

“Nossa proposta é tentar manipular a atividade dessas moléculas por meio de medicamentos”, afirma. “Primeiro vamos fazer isso em camundongos, mas estamos nos associando a médicos que estão cuidando de pacientes com TSC e, em seguida, vamos começar a experimentar esses medicamentos em seres humanos”.