Mudadores de forma molecular

A equipe da UNM descobre que as proteínas podem passar da leitura do DNA ao reparo, apontando o caminho para novos tratamentos contra o câncer

Residindo dentro de cada uma de nossas células, nosso DNA atua como um livro de receitas para fazer proteínas. Mas se uma receita estiver errada, o que uma célula faz?

Peng Mao, PhD, e sua equipe descobriram uma intrincada série de eventos que as células usam para reparar nosso DNA enquanto as receitas são lidas. A equipe publicou seu estudo na edição online de 20 de julho do Proceedings, da Academia Nacional de Ciências. Suas descobertas podem levar a melhores tratamentos contra o câncer.

Mao, professor assistente da Divisão de Medicina Molecular da UNM, explica que cada uma de nossas células possui proteínas que a habilitam a cumprir suas funções. O DNA codifica as receitas de todas essas proteínas nos degraus de sua estrutura em forma de escada.

Mas, Mao diz, “o DNA não é tão estável quanto as pessoas pensavam originalmente. Ele pode ser danificado - em outras palavras, modificado quimicamente ”.

As células empregam vários métodos diferentes para reparar danos. Mao e sua equipe, que inclui cientistas da UNM e de seu antigo laboratório na Washington State University, estudaram um desses métodos, chamado reparo de DNA acoplado à transcrição.

A transcrição é a primeira etapa de um processo que as células usam para traduzir o código do DNA em proteínas. Dentro do minúsculo espaço do núcleo de uma célula, o DNA se enrola intrincadamente em si mesmo. Para fazer uma proteína, a célula deve desvendar e separar a seção do DNA que contém a sequência do gene - a receita - dessa proteína.

Na transcrição, um grupo de proteínas chamadas RNA polimerases viajam ao longo do DNA desvendado e separado, decodificando os genes e construindo moléculas correspondentes chamadas RNA mensageiro. O RNA mensageiro então viaja para as estruturas produtoras de proteínas da célula.

Durante a transcrição, a RNA polimerase irá parar se encontrar uma seção danificada do DNA. “[É] como um trem movendo-se nos trilhos”, diz Mao. “Se você tiver algum dano, isso vai bloquear o movimento do trem.”

A equipe de Mao descobriu uma sequência coreografada de eventos celulares que repara o dano do gene para fazer o trem da RNA polimerase se mover novamente.

Uma proteína chamada CSB vai para a RNA polimerase interrompida e se liga a ela, desalojando um par de proteínas chamadas SPT4 / SPT5. Essas proteínas, quando ligadas à RNA polimerase, ajudam-na a se mover ao longo do DNA durante a transcrição normal do gene. Quando eles são desalojados, a RNA polimerase para.

A liberação de SPT4 / SPT5 muda a forma da RNA polimerase, permitindo que as proteínas de reparo do DNA se liguem a ela. Com as proteínas de reparo do DNA, a RNA polimerase muda da transcrição para o reparo. Uma vez que o DNA é fixado, a RNA polimerase pode retomar sua transcrição.

Mao tem o cuidado de apontar que os cientistas ainda não sabem como a RNA polimerase muda de volta do modo de reparo de genes para o modo de transcrição. Essa é uma área que ele e sua equipe gostariam de estudar. Mas, saber mais sobre essa dança das proteínas celulares, diz Mao, pode ajudar a tornar o nosso arsenal de drogas contra o câncer existente mais potente.

Mao explica que, ao inibir o reparo do DNA acoplado à transcrição, é possível sensibilizar as células cancerosas à quimioterapia e à radioterapia, que atuam induzindo grandes quantidades de danos tóxicos aos genes.

“Se você tiver mecanismos robustos de reparo acoplado à transcrição e também outras vias de reparo de DNA”, diz Mao. “Isso dará às células cancerosas uma vantagem para sobreviver.” Portanto, impedir que as células cancerosas usem reparo de DNA acoplado à transcrição pode torná-las mais suscetíveis às drogas e à radiação.

Mao diz que entender como diferentes proteínas ajudam ou atrapalham o processo de reparo do DNA ajudará a controlar como as células cancerosas respondem à quimioterapia e à radioterapia.

“Estamos muito entusiasmados”, disse Mao sobre a descoberta de sua equipe. “Isso nos dá muito incentivo. Ainda há muitas perguntas sem resposta, mesmo neste caminho específico. ”

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Peng Mao, PhD, é professor assistente no Departamento de Medicina Interna da Divisão de Medicina Molecular da Escola de Medicina da Universidade do Novo México.

"Papel de Rad26 em todo o genoma na promoção do reparo de excisão de nucleotídeo acoplado à transcrição na cromatina de levedura”Foi publicado em 20 de julho de 2020, edição online dos Proceedings of the National Academy of Sciences. Este trabalho é uma colaboração entre a Escola de Biociências Moleculares e o Centro de Biologia Reprodutiva da Washington State University e o Departamento de Medicina Interna, Programa de Oncologia Celular e Molecular, da University of New Mexico Comprehensive Cancer Center. Os autores são: Mingrui Duan, PhD; Kathiresan Selvam, PhD; John J. Wyrick, PhD; e Peng Mao, PhD.

O Instituto Nacional do Câncer dos Institutos Nacionais de Saúde apoiou a pesquisa relatada nesta publicação sob o Prêmio Número P30CA118100, Pesquisador Principal: Cheryl Willman, MD. O conteúdo é de responsabilidade exclusiva dos autores e não representa necessariamente a opinião oficial do National Institutes of Health.