O Laboratório Endicott

Estudamos os mecanismos biológicos pelos quais variantes genéticas raras conferem resiliência a doenças associadas ao envelhecimento, incluindo câncer, obesidade/diabetes, esteatose hepática e sarcopenia. Buscamos aproveitar esses conhecimentos para desenvolver intervenções seguras e escaláveis ​​que reproduzam seus benefícios.

Atualmente, estamos focados em duas mutações benéficas de perda de função (gh e gdf8).

1. GHRMédicos, cientistas e veículos de comunicação populares ficaram perplexos com a recente descoberta de que indivíduos raros com a Síndrome de Laron (mutação de perda de função em ghIndivíduos com síndrome de Lynch (SL) quase nunca desenvolvem cânceres espontâneos, apesar das taxas normais de câncer em seus parentes de segundo grau (como primos), que vivem em condições ambientais semelhantes. Isso demonstra fortemente que a SL constitui uma base genética para a resiliência contra o desenvolvimento de câncer em humanos, mas os mecanismos celulares que levam à resiliência ao câncer em pessoas com SL ainda não são conhecidos. Pacientes com SL apresentam nanismo resistente ao hormônio do crescimento (GH), além da resiliência ao câncer. Esses fenótipos são reproduzidos em camundongos com deleção do gene ghr (KO) (o modelo murino padrão para SL), que apresentam uma redução de 50% no tamanho corporal adulto, baixas taxas de câncer, sensibilidade à insulina melhorada e um aumento de aproximadamente 20% na expectativa de vida, em comparação com seus irmãos normais. Essas descobertas levantam a questão fundamental: após a perda do gene ghr, quais são as alterações celulares e subcelulares que reduzem a probabilidade de transformação oncogênica?

Em nosso trabalho recente, descobrimos que três tipos de linhagens de camundongos longevos e resistentes ao câncer (incluindo gh Nocautes, pou1f1 mutantes e superexpressores de PTEN apresentam ativação constitutiva de um mecanismo de reciclagem de proteínas altamente seletivo, chamado autofagia mediada por chaperonas (CMA). A CMA degrada e, consequentemente, regula a abundância de diversas proteínas oncogênicas, incluindo CIP2A12, MDM213, TP5314 mutante, TPT115 e HK216.

Nós (e outros) descobrimos que a CMA degrada seletivamente um subconjunto do proteoma para regular negativamente processos anabólicos fundamentais, ou seja, glicólise, lipogênese de novo, tradução e produção de acetil-coA citoplasmático, e que essas vias são reguladas negativamente no fígado de camundongos ghr KO.

Aproveitamos um programa de pesquisa multidisciplinar, utilizando uma combinação de proteômica quantitativa, bioquímica, microscopia, biologia celular e estudos com camundongos para abordar questões fundamentais relacionadas à autofagia mediada por chaperonas (CMA):

1. Como a CMA é regulada nos níveis endócrino, celular e subcelular?
2. Quais são os alvos do CMA e como sua degradação afeta o metabolismo, a saúde e a longevidade?

2. GDF8 (Miostatina)A miostatina (símbolo do gene MSTN) é um hormônio circulante que inibe a divisão e a autorrenovação das células satélite (células-tronco musculares). Assim, a miostatina limita negativamente o tamanho, a força e a regeneração muscular após o exercício. A miostatina é um ligante secretado da família TGFβ e possui funções parácrinas e endócrinas. Indivíduos com mutações raras de perda de função hereditárias no gene MSTN são excepcionalmente musculosos e fortes, mesmo na infância, e não apresentam fenótipos deletérios importantes. Pessoas portadoras de um polimorfismo de nucleotídeo único no gene MSTN estão desproporcionalmente representadas em alguns tipos de esportes profissionais de força. Camundongos heterozigotos com deleção do gene MSTN apresentam maior volume muscular, aumento da força e vivem 15% mais do que os controles normais. Camundongos homozigotos com deleção do gene MSTN têm expectativa de vida normal, mas apresentam sinais de melhoria na saúde na velhice, como melhora da função cardíaca, redução da fibrose no miocárdio, aumento da densidade mineral óssea e redução dos níveis circulantes de insulina e glicose.

Desenvolvemos uma partícula semelhante a vírus (VLP) que exibe epítopos únicos de MSTN com alta valência. Essa VLP induz uma resposta imunogênica contra a proteína MSTN de comprimento total em camundongos geneticamente normais de ambos os sexos, aumenta o volume muscular, melhora a força de preensão e reduz a massa gorda. Patente pendente nos EUA.