O foco do meu laboratório está nos mecanismos moleculares que desempenham um papel importante na patogênese e no desenvolvimento de diferentes fenótipos da retinopatia diabética humana. Ao combinar estudos de sequenciamento de exoma completo e análises fenotípicas bem harmonizadas de pacientes e controles apropriados, estamos estudando uma doença complexa como a retinopatia diabética. Usando culturas de células e modelos animais, planejamos desenvolver vias e redes regulatórias de genes por tipos de células retinais, vasculares e não vasculares, que levarão a novas estratégias terapêuticas para o tratamento da retinopatia diabética. Nosso objetivo é identificar novas variantes genéticas e proteínas para a compreensão dos mecanismos genéticos da retinopatia diabética e ajudar no desenvolvimento de novos biomarcadores, terapêutica melhorada e medicina de precisão.
A duração do diabetes é o preditor mais forte para a progressão da retinopatia diabética (RD), no entanto, alguns diabéticos não desenvolvem RD de todo, ou RD muito leve, apesar da longa duração do diabetes. Da mesma forma, nem todos os diabéticos desenvolvem o fenótipo ameaçador do edema macular diabético (DME) ou retinopatia diabética proliferativa (PDR). Além disso, a resposta aos medicamentos anti-VEGF (fator de crescimento endotelial vascular) no DME é variável, com apenas 30-40% dos pacientes (“bons respondedores”) respondendo bem ao tratamento. A variabilidade no fenótipo de DR e na responsividade ao tratamento anti-VEGF em DME sugere um papel potencial para fatores genéticos. Até o momento, os estudos genéticos - análise de ligação, gene candidato e associação ampla do genoma (GWAS) - e estudos não genéticos de DR tiveram sucesso limitado. Usando uma estratégia fenotípica bem definida e com suporte clínico, estamos atualmente conduzindo o Estudo DRGen para entender melhor o papel de variantes genéticas raras na progressão ou proteção de DR e na resposta anti-VEGF em DME. Nossos colaboradores são o Joslin Diabetes Center de Harvard e o Albuquerque's Indian Health Services (IHS). Estamos usando todo o sequenciamento do exoma (WES) para pesquisar sistematicamente as regiões codificantes inteiras do genoma humano para detectar genes e variantes de suscetibilidade de DR que não podem ser identificados por meio de GWAS convencional ou análises de ligação.
Uma das marcas da retinopatia diabética precoce é a quebra da barreira hemato-retiniana, ou seja, a perda de pericitos na retina humana. Em animais experimentais diabéticos, o “abandono” de pericitos parece incluir o novo mecanismo de descolamento e migração de pericitos que pode ser um precursor para a perda de pericitos observada na retina diabética. A “disfunção do pericito” nos primeiros estágios da retinopatia diabética resulta na modificação da interação física das células endoteliais e dos pericitos e na capacidade dos pericitos de regular a barreira da permeabilidade endotelial. Além dos papéis definidos de PDGF, TGF-β e as angiopoietinas no suporte de interações pericito-endotelial, fatores adicionais podem desempenhar papéis importantes que podem ser alterados em doenças que afetam a retina. Atualmente, estamos examinando o perfil transcriptômico de pericitos e células endoteliais isolados de animais diabéticos. Nosso trabalho de RNA transcriptômico forneceu uma visão sobre o papel de genes relevantes em pericitos na regulação da interação e função das células vasculares na retinopatia diabética. Este trabalho nos ajudará a desenvolver estratégias terapêuticas aprimoradas para pacientes com edema macular diabético com risco de visão.
Nosso trabalho recente explorou como a inflamação desempenha um papel muito importante na alteração da barreira hemato-retiniana na retinopatia diabética. A cascata de inflamação se instala com o tráfego de monócitos na retina e a ativação da microglia no diabetes. As quimiocinas (como CCl2, CCL5) são atores vitais nessa cascata, pois seus níveis são significativamente elevados na retinopatia diabética inicial. Usando camundongos knock-out e abordagens farmacológicas, estabelecemos a estratégia dos inibidores de quimiocina na prevenção do aumento do vazamento vascular da retina, como observado no diabetes precoce. Descobrimos ainda que a catepsina D é um mediador potencial no aumento da permeabilidade endotelial da retina. Além disso, nossa equipe enfatizou pela primeira vez o papel da angiopoietina-2 (Ang-2) na alteração do BRB e sua interação com quimiocinas. Com base em nosso trabalho de pesquisa, existem vários ensaios clínicos em andamento visando a via da Ang-2 em pacientes com edema macular diabético e degeneração macular.
Meu trabalho anterior abordou o papel de proteinases como metaloproteinases de matriz (MMPs) e uroquinase na angiogênese retinal e coróide. Pela primeira vez, estabelecemos o papel dessas enzimas na migração celular durante o processo de angiogênese na retina. Também encontramos novas estratégias terapêuticas usando inibidores específicos de MMPs e uroquinase que poderiam suprimir com sucesso a angiogênese retinal em modelos animais. Exploramos ainda o papel das proteinases na alteração da barreira hemato-retiniana na retinopatia diabética. Essas enzimas foram significativamente elevadas nos tecidos da retina no diabetes, como mostrado nos modelos animais. Nosso trabalho pela primeira vez mostrou que essas enzimas desempenham um papel significativo na degradação das junções célula-célula nos vasos retinais no diabetes. Este trabalho enfatizou o desenvolvimento de inibidores de proteinase no tratamento da angiogênese retinal e prevenção do aumento da permeabilidade vascular retinal e o uso dessas drogas como uma nova classe potencial de inibidores, além dos agentes anti-VEGF convencionais na retinopatia diabética.
Como investigador clínico, estive envolvido na participação em ensaios clínicos como o EDIC (Epidemiologia da Intervenção e Complicações no Diabetes), analisando seus resultados e envolvido na redação dos resultados do estudo como membro do Comitê de Redação do EDIC. Este trabalho mostrou enfaticamente a importância do controle rigoroso da glicose no sangue para retardar a progressão da retinopatia diabética. A terapia intensiva com insulina reduz o risco a longo prazo de cirurgia ocular em pacientes com diabetes tipo 1. Também participamos de muitos ensaios clínicos com abordagens farmacológicas em retinopatia diabética (READ-2, RIDE / RISE, Protocolo T de DRCR, BOULEVARD, YOSEMITE).
Um estudo para avaliar a eficácia e segurança do Faricimab (RO6867461) em participantes com edema macular diabético
Objetivo: Este estudo irá avaliar a eficácia, segurança e farmacocinética do faricimab administrado em intervalos de 8 semanas ou conforme especificado no protocolo após o início do tratamento, em comparação com o aflibercept uma vez a cada 8 semanas (Q8W), em participantes com edema macular diabético (DME).
Patrocinado por: Hoffmann-La Roche
Investigador principal: Arup Das, MD, PhD
Coordenador clínico: Marija Zimkute
Efeitos a longo prazo da semaglutida na retinopatia diabética em indivíduos com diabetes tipo 2.
Objetivo: O objetivo é avaliar os efeitos a longo prazo do tratamento com semaglutida em comparação com o placebo, ambos adicionados ao tratamento padrão, no desenvolvimento e progressão da retinopatia diabética em indivíduos com DM2.
Patrocinado por: Novo Nordisk
Investigador: Arup Das, MD, PhD; Investigador principal: Mark Burge, MD
Coordenador clínico: Marija Zimkute
Estudo de Extensão do Sistema Portuário de Entrega com Ranibizumab.
Objetivo: Este estudo irá avaliar a segurança a longo prazo e tolerabilidade do Port Delivery System (PDS) com ranibizumabe 100 mg / mL com recargas administradas a cada 24 semanas (Q24W) por aproximadamente 144 semanas em participantes com degeneração macular relacionada à idade neovascular (NAMD) que tenham concluído o Estudo de Fase II GX28228 ou o Estudo de Fase III GR40548.
Patrocinado por: Hoffmann-La Roche
Investigador Principal: Bryan Ângulo, MD
Coordenador clínico: Marija Zimkute
Estudo de resultados do programa de prevenção da diabetes
Objetivo: Um ensaio clínico multicêntrico que examina a eficácia de uma intervenção intensiva no estilo de vida ou metformina para prevenir ou retardar o desenvolvimento de diabetes tipo 2 em uma população selecionada como de alto risco devido à presença de tolerância à glicose diminuída.
Patrocinado por: National Institutes of Health (NIH)
Investigador: Arup Das, MD, PhD; Investigador principal: David Schade, MD
Coordenador clínico: Janene Canady, RN
Epidemiologia das intervenções e complicações do diabetes
Objetivo: Este é o estudo nacional de acompanhamento de longo prazo do mesmo grupo estudado no Diabetes Control and Complications Trial (DCCT). Os voluntários neste estudo têm diabetes tipo 1. EDIC segue esses participantes para descobrir se a terapia intensiva fornece redução de risco para retinopatia, nefropatia e neuropatia.
Patrocinado por: National Institutes of Health (NIH); Instituto Nacional de Diabetes e Doenças Digestivas e Renais (NIDDK)
Investigador principal: David Schade, MD
Investigador: Arup Das, MD, PhD
Coordenador clínico: Janene Canady, RN