Projeto 3. RNAs circulares que fundamentam a desregulação neuroimune e os déficits cognitivos da exposição pré-natal ao álcool

Evidências emergentes de estudos pré-clínicos e clínicos sustentam que a vulnerabilidade biológica à disfunção crônica do sistema nervoso central (SNC) em populações com TEAF é impulsionada por interações aberrantes do SNC-imunes, tornando-as particularmente suscetíveis ao desenvolvimento de deficiências cognitivas durante o período da adolescência, muitas vezes se manifestando após desafios secundários, como estresse ou desafios imunológicos. Embora o mecanismo subjacente dos déficits cognitivos adolescentes da exposição pré-natal ao álcool (PAE) seja desconhecido, a pesquisa proposta identificará se os RNAs circulares não codificantes fundamentam as vias de sinalização imunológica inflamatória do SNC sensibilizadas, potencialmente incluindo fatores associados ao TLR4 da PAE que levam a déficits cognitivos. Explorar esses novos alvos moleculares em modelos pré-clínicos, juntamente com a alavancagem de dados clínicos de crianças adolescentes com TEAF, fornecerá uma base para desenvolver futuros alvos terapêuticos para tratar déficits cognitivos adolescentes, bem como identificar biomarcadores de disfunção cognitiva adolescente para intervenção precoce para mitigar o impacto que a PAE exerce sobre a função cognitiva.

RNAs circulares e fatores imunológicos em adolescentes

• Investigando circRNAs e fatores imunológicos associados no cérebro e no sangue de camundongos adolescentes.
• Ampliando o estudo para amostras de saliva ou sangue de adolescentes humanos com TEAF.
• Com foco na ação do receptor imune Toll-like 4 (TLR4) e seu papel nos déficits cognitivos desencadeados por fatores estressantes.

Impacto cognitivo do estresse e ativação imunológica

• Avaliação de déficits de memória visoespacial induzidos por isolamento agudo ou ativação imunológica direta.
• Caracterizando múltiplas regiões do cérebro, incluindo o córtex pré-frontal e o tálamo.

Hipóteses e Objetivos

• Hipótese de que os RNAs circulares podem servir como reguladores e biomarcadores da desregulação imunológica cerebral devido à exposição pré-natal ao álcool.
• Avaliação do impacto da exposição pré-natal ao álcool em RNAs circulares associados a mRNAs e proteínas relacionadas a TLR4 no sangue e cérebro de camundongos adolescentes e na saliva e sangue de adolescentes humanos durante tarefas cognitivas e avaliações de magnetoencefalografia.

Correlação entre espécies e componentes

• Complementando outros projetos avaliando a função cognitiva no início e no meio da adolescência, prevendo déficits em estágios posteriores.
• Correlacionando análises circulares de RNA, mRNA e proteínas em camundongos adolescentes com dados de camundongos adultos jovens e adolescentes humanos.
• Identificação de potenciais biomarcadores para FASD através da ligação de RNAs circulares recentemente identificados com fatores imunológicos de mRNA/proteína e função cognitiva