O laboratório de Brigman estuda como o insulto ao neurodesenvolvimento e a doença neuropsiquiátrica levam a mudanças comportamentais desadaptativas que diminuem a qualidade de vida com o objetivo de resgatar esses déficits e melhorar os resultados.
Tradicionalmente, estudos em roedores utilizam comportamentos que se concentram em seus pontos fortes (cavar, cheirar, navegar). Embora essas abordagens tenham gerado uma grande quantidade de dados, elas diferem muito de como medimos a função cognitiva em humanos. Um dos principais objetivos do laboratório é desenvolver e validar novos ensaios para investigar resultados comportamentais que possam ser comparados mais diretamente a dados clínicos. Desde 2001, tenho trabalhado no desenvolvimento e aprimoramento de tarefas que utilizam telas sensíveis ao toque para avaliar comportamentos de aprendizagem, memória e controle executivo. Esse trabalho ajudou a estabelecer a utilidade do camundongo na pesquisa da função executiva e levou à adoção mais ampla de paradigmas operantes em telas sensíveis ao toque para triagem de alto rendimento. Nos últimos 10 anos, meu laboratório integrou o registro in vivo da atividade de neurônios corticais e potenciais de campo local durante essas tarefas in vivo para nos ajudar a entender melhor como diferentes regiões cerebrais mediam comportamentos específicos. Mais recentemente, participamos de um estudo multiuniversitário para comparar a atividade neural associada a comportamentos específicos em roedores e humanos, a fim de testar a utilidade de dados comportamentais de roedores no desenvolvimento de alvos terapêuticos.
O impacto do álcool na função cortical e nos processos de controle executivo subjacentes é uma questão crítica, visto que a perda desses processos-chave pode levar a um declínio significativo na qualidade de vida. Embora o impacto da exposição durante o desenvolvimento ou na idade adulta em tarefas espaciais e, em menor grau, operantes, esteja bem documentado, poucos estudos utilizaram a medição online da função neuronal para analisar as alterações em nível de circuito após a exposição. Utilizando técnicas de registro in vivo , o laboratório de Brigman demonstrou que mesmo uma exposição pré-natal moderada é suficiente para prejudicar a flexibilidade comportamental e alterar a ativação e o recrutamento cortical. Além disso, a exposição pré-natal ao álcool desregulou a coordenação córtico-estriatal necessária para a flexibilidade comportamental. Recentemente, demonstramos que a exposição pré-natal ao álcool também altera o comportamento de reinstalação e a discriminação visoespacial em indivíduos abstinentes de álcool até o início da idade adulta. De forma promissora, também mostramos que o ambiente no início da vida pode alterar significativamente os resultados nesses modelos.
A perda de subtipos específicos de NMDAR no córtex, hipocampo e estriado pode alterar tanto o aprendizado quanto a plasticidade sináptica. Com base em estudos fundamentais conduzidos no laboratório de Holmes, meu laboratório investigou o papel dos NMDAR contendo GluN2A e GluN2B usando modelos de knockout condicional e em todo o prosencéfalo, além de inativação farmacológica. Demonstramos que a perda de GluN2A em todo o cérebro prejudica o aprendizado simples e a flexibilidade em uma tarefa de mudança de conjunto. Além disso, mostramos que a perda de GluN2B no córtex e no hipocampo preserva o aprendizado discriminativo, mas prejudica a capacidade de aprender regras apropriadas e aplicá-las a novos problemas. Estudos mais recentes combinaram camundongos knockout para GluN2B com registros in vivo durante o comportamento para mostrar que a perda da subunidade altera a atividade cortical e estriatal, bem como a forma como essas regiões se comunicam. Considerando as descobertas de que insultos durante o desenvolvimento, como a exposição pré-natal ao álcool, alteram a expressão das subunidades de NMDAR, estamos atualmente investigando se essa expressão pode mediar o aprendizado e a mudança de conjunto eficientes.
Comprometimentos nas funções executivas são uma característica comum de diversos transtornos neuropsiquiátricos. De fato, déficits cognitivos podem ter um impacto negativo maior na qualidade de vida de pacientes com esquizofrenia do que os sintomas negativos ou positivos. Modelos pré-clínicos de esquizofrenia demonstraram como a perda de sistemas específicos leva a comprometimentos comportamentais em tarefas translacionais. Anteriormente, mostrei que a perda da função GABAérgica no prosencéfalo foi suficiente para alterar a atenção e prejudicar o aprendizado por reversão, enquanto a fenciclidina crônica alterou medidas de investigação social, mas preservou o aprendizado e a reversão. Recentemente, o Laboratório Brigman, em colaboração com o Laboratório Mellios da UNM, demonstrou que a redução da expressão de circHomer1a , um circRNA enriquecido em neurônios e expresso no córtex frontal, foi suficiente para prejudicar a reversão em nossa tarefa de discriminação visual em tela sensível ao toque. É importante ressaltar que o laboratório Mellios também demonstrou que o circHomer1a estava significativamente reduzido em amostras post-mortem de tecido do córtex pré-frontal de pacientes com esquizofrenia e transtorno bipolar. Estudos colaborativos em andamento estão investigando os mecanismos pelos quais alterações em microRNAs circulares podem prejudicar o comportamento.