O laboratório de Brigman estuda como o insulto ao neurodesenvolvimento e a doença neuropsiquiátrica levam a mudanças comportamentais desadaptativas que diminuem a qualidade de vida com o objetivo de resgatar esses déficits e melhorar os resultados.
Tradicionalmente, os estudos em roedores utilizam comportamentos que se concentram em seus pontos fortes (cavar, cheirar, navegar). Embora essas abordagens tenham gerado uma grande quantidade de dados, elas diferem muito de como medimos a função cognitiva em humanos. Um dos principais objetivos do laboratório é desenvolver e validar novos ensaios para investigar resultados comportamentais que possam ser comparados mais diretamente aos dados clínicos. A partir de 2001, trabalhei para desenvolver e refinar tarefas utilizando abordagens de tela sensível ao toque para aprendizado de tela, memória e comportamentos de controle executivo. Este trabalho ajudou a estabelecer a utilidade do mouse na pesquisa de funções executivas e levou a uma adoção mais ampla de paradigmas operantes de tela de toque para triagem de alto rendimento. Nos últimos 10 anos, meu laboratório integrou o registro in vivo da atividade de neurônios corticais e potenciais de campo locais durante essas tarefas in vivo para nos ajudar a entender melhor como as diferentes regiões do cérebro medeiam comportamentos específicos. Mais recentemente, estivemos envolvidos em um estudo multiuniversitário para comparar a atividade neural associada ao comportamento específico em roedores e humanos para testar a utilidade de dados comportamentais de roedores no desenvolvimento de alvos terapêuticos.
O impacto do álcool na função cortical e nos processos de controle executivo a que está subjacente é uma questão crítica, pois a perda desses processos-chave pode levar a um grande declínio na qualidade de vida. Embora o impacto da exposição do adulto ou do desenvolvimento no espaço, e em menor extensão operante, as tarefas tenham sido bem documentadas, poucos estudos usaram a medição online da função neuronal para analisar as alterações no nível do circuito após a exposição. Utilizando técnicas in vivo técnicas de gravação, o laboratório Brigman mesmo uma exposição pré-natal mais moderada é suficiente para prejudicar a flexibilidade comportamental e alterar o disparo cortical e recrutamento. Além disso, o PAE desregulou a coordenação corticoestriatal necessária para a flexibilidade comportamental. Recentemente, mostramos que o PAE também altera o comportamento de reintegração e a discriminação visuoespacial em casos de abstinência de EtOH no início da idade adulta. De forma empolgante, também mostramos que o ambiente no início da vida pode alterar significativamente os resultados desses modelos.
A perda de subtipos específicos de NMDAR no córtex, hipocampo e corpo estriado pode alterar o aprendizado e a plasticidade sináptica. Com base em estudos básicos conduzidos no laboratório de Holmes, meu laboratório investigou o papel de GluN2A e GluN2B contendo NMDAR usando modelos de nocaute condicional e amplo do prosencéfalo e inativação farmacológica. Mostramos que a perda de GluN2A em todo o cérebro prejudica o aprendizado simples e a flexibilidade em uma tarefa de mudança de conjunto. Além disso, mostramos que a perda de GluN2B no córtex e no hipocampo poupa o aprendizado de discriminação, mas prejudica a capacidade de aprender regras apropriadas e aplicar essas regras a novos problemas. Estudos mais recentes combinaram camundongos knock-out GluN2B com in vivo registro durante o comportamento para mostrar que a perda da subunidade altera a atividade cortical e estratal e como as regiões se comunicam. Dadas as descobertas de que os insultos do desenvolvimento, como a exposição pré-natal ao álcool, alteram a expressão da subunidade NMDAR, estamos atualmente investigando se essa expressão pode mediar o aprendizado e a mudança eficientes.
Prejuízos nas funções executivas são uma característica comum de vários transtornos neuropsiquiátricos. Na verdade, os déficits cognitivos podem ter um impacto negativo maior na qualidade de vida dos pacientes com Esquizofrenia do que os sintomas negativos ou positivos. Modelos pré-clínicos de esquizofrenia mostraram como a perda de sistemas específicos levou a deficiências comportamentais em tarefas de translação. Anteriormente, mostrei que a perda da função GABAérgica no prosencéfalo era suficiente para alterar a atenção e prejudicar o aprendizado reverso, enquanto a fenciclidina crônica alterava as medidas de investigação social, mas poupava o aprendizado e a reversão. Recentemente, o Laboratório Brigman, em colaboração com o Laboratório Mellios da UNM, mostrou que o knockdown de circHomer1a, um circRNA enriquecido neuronal expresso no córtex frontal, foi suficiente para prejudicar a reversão em nossa tarefa de discriminação visual da tela de toque. É importante ressaltar que o laboratório Mellios também mostrou que circHomer1a foi significativamente reduzido em amostras post mortem de tecido PFC em pacientes com Esquizofrenia e Transtorno Bipolar. Os atuais estudos colaborativos em andamento estão investigando os mecanismos de como as alterações nos microRNAs circulares podem prejudicar o comportamento.