Áreas de especialidade

Os papilomavírus (PVs) são agentes etiológicos de numerosos tumores benignos e malignos da pele e mucosa. As verrugas benignas incluem verrugas comuns, plantares, anais, genitais e respiratórias (ou papilomas). Os tumores malignos incluem cânceres anogenitais, como carcinomas e adenocarcinomas penianos, anais e cervicais, uma proporção crescente de cânceres orofaríngeos e certas doenças malignas da pele não melanoma.

O foco da pesquisa em meu laboratório são os ciclos replicativos dependentes da diferenciação de PVs (Fig. 1) e os mecanismos pelos quais os ciclos replicativos podem ser interrompidos e progredir para doenças malignas. Nosso grupo se concentra principalmente em papilomavírus humano (HPVs), mas também estudamos rhesus e papilomavírus de camundongo como sistemas modelo. Para apoiar a replicação viral em laboratório, usamos o sistema de cultura de tecido organotípico (jangada) para cultivar o epitélio em diferenciação.

Estamos especificamente interessados ​​em três áreas de pesquisa com relação às infecções por HPV e câncer: (i) Investigar as especificidades moleculares da interação viral com queratinócitos hospedeiros que levam à captação do vírion (Fig. 2); (ii) Identificar a (s) etapa (s) da infecção viral nas quais a variedade do hospedeiro e o tropismo do tecido são demonstrados e permite ou nega o estabelecimento da persistência viral; (iii) Definir os mecanismos pelos quais a expressão da oncoproteína do HPV é regulada, em um esforço para entender melhor a biologia epitelial e a progressão do câncer.

Figura.

Fig. 1. O ciclo replicativo completo do papilomavírus requer estratificação e diferenciação do epitélio. As cinco etapas canônicas da infecção do vírus, conforme mostrado, numeradas: 1-anexo, 2-entradas, 3 replicação do genoma, 4-montagem, 5-liberação. Devido à dependência da replicação do PV na diferenciação epitelial, a replicação do genoma viral (etapa 3) ocorre em três estágios distintos (etapas 3i, ii, ii). Estes incluem: (3i) estabelecimento do genoma, onde o genoma viral de entrada é replicado para 10-50 cópias por núcleo; (3ii) manutenção, em que os genomas virais são replicados com DNA celular e particionados em células-filhas mediadas por ligação E2 a cromossomos mitóticos; e (3iii) amplificação nas camadas superiores de células suprabasais em preparação para a montagem de vírions descendentes. Essas três fases de replicação do vDNA, bem como a expressão gênica viral precoce e tardia, são separadas temporal e espacialmente no epitélio produtivamente infectado (modificado de Young et al. 2019). Imagem criada com BioRender.

Figura.

Fig. 2. Modelo proposto para interações extracelulares do HPV em um microambiente dinâmico ferido onde os vírions estão associados aos DCCs. (UMA). Processos naturais que ocorrem na ausência de HPV. As bordas basais das células epiteliais entram em contato com a MEC consistindo de colágenos, elastinas, fibronectinas e lamininas. LN332 interage com Sdc1, tetraspanina CD151 e integrina a6b4 na célula basal para fornecer ancoragem celular à MEC / membrana basal, denominada hemidesmossomo. (i.) Convertases de pró-proteína, como furina, ativam MMPs e sheddases de ADAM (ii), que catalisam a liberação ou "derramamento" de GFs ligados à membrana e os ectodomínios de proteína de HSPG, incluindo Sdc1 e Sdc4 (setas pontilhadas. (iii. ) HSPG na membrana plasmática e ECM atuam como depósitos locais para GFs solúveis e outras moléculas bioativas. (Iv.) Complexos solúveis contendo GFs e HSPGs são liberados por heparanases e processamento proteolítico de LN332. (V.) Complexos GF solúveis ligam-se a GFRs e ativar cascatas de sinalização intracelular. A sinalização de Src mediada por EGFR ativa o A2t para transportar para a superfície da membrana plasmática. A2t e CD151 regulam a endocitose de EGFR. (B). Quando presente, os HPVs sequestram os processos normais de decoração de HSPG com GFs e sua liberação do Em virtude da interação das partículas de HPV com HS, KLK8 cliva L1, a furina processa L2 e promove a liberação mediada por sheddase de HPV ligado a HSPG e GF. Essas funções promovem a decoração de HPV com HS e GFs (iv) e sinalização, l levando à interação do vírus com o complexo receptor (v). (vi.) Os vírions de HPV podem se associar a complexos HS-GF solúveis na ferida e in vivo também podem chegar ao meio da ferida com a capacidade de induzir a sinalização para mobilizar o complexo receptor. Imagem criada com BioRender. De Ozbun 2019.

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Conquistas e prêmios

Patentes

Patente US Nº 6,110,663: Métodos para detectar, titular e determinar a suscetibilidade ao papilomavírus.

Patente US No. 7,285,386: RhPV como um modelo para cânceres induzidos por HPV. 

Patente US No. 11,045,519: Composições polipeptídicas ricas em Arginie e métodos de uso das mesmas

Publicações Chave

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