Publicações Chave

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Pesquisa

O papel do sistema imunológico na doença de Alzheimer (DA): neuroinflamação específica da microglia e a indução da patologia tau, eventos do ciclo celular neuronal e neurodegeneração

I. Regulação da patologia tau da doença de Alzheimer pela neuroinflamação específica da microglia. Inclusões filamentosas proeminentes de proteína tau associada a microtúbulos (MAPT) e neurodegeneração são marcas registradas de muitas tauopatias neurodegenerativas, incluindo DA. Embora a etiologia exata de muitas dessas tauopatias permaneça indefinida, neuropatologicamente elas são caracterizadas por agregados intracelulares de MAPT hiperfosforilado, neuroinflamação e morte celular.

Evidências crescentes sugerem que a neuroinflamação pode contribuir diretamente para a fisiopatologia das tauopatias neurodegenerativas. Recentemente, fornecemos evidências convincentes de que a neuroinflamação, autônoma da célula à microglia, acelera a fosforilação, agregação e comprometimento comportamental de MAPT em um modelo de tauopatia (hTau) de camundongo. Notavelmente, os efeitos da ativação microglial na patologia de MAPT foram aumentados quando os camundongos eram deficientes para o receptor de fractalcina específico da microglia, CX3CR1.

Também demonstramos que a interleucina-1 (IL1) liberada pela microglia reativa induz a fosforilação de MAPT em neurônios primários por meio da ativação do receptor de IL1 neuronal (IL1R) e da via da proteína quinase ativada por mitogênio p38 (p38 MAPK). Atualmente, estamos investigando se o bloqueio da via de IL1-p38 MAPK-MAPT por meios farmacológicos ou genéticos bloquearia a patologia de MAPT, neurodegeneração e melhoraria a função cognitiva em vários modelos de tauopatia.

II. Efeito celular autônomo da microglia na indução de eventos do ciclo celular neuronal da doença de Alzheimer. A perda neuronal maciça é uma das marcas patológicas proeminentes da DA. Uma das maneiras pelas quais os neurônios pós-mitóticos morrem é por meio da entrada ectópica no ciclo celular, que geralmente ocorre nos estágios iniciais da doença.

Demonstramos anteriormente a ocorrência de eventos do ciclo celular neuronal (CCEs) em um modelo de camundongo transgênico de DA (R1.40) semelhantes aos que ocorrem na DA humana. Além disso, esses eventos eram dependentes do processamento amiloidogênico da proteína precursora de amiloide (APP), precedem a deposição de placas senis e coincidem com neuroinflamação elevada.

Recentemente, também demonstramos que o Receptor 4 semelhante a ferramenta (TLR4) mediou a indução de CCEs neuronais acelerados de neuroinflamação, enquanto bloqueava a inflamação por meio de AINEs bloqueava completamente os CCEs neuronais e reduzia a ativação da microglia. Nosso trabalho recente sugere que a neuroinflamação, célula autônoma à microglia, induz a expressão neuronal da Ciclina D1, replicação do DNA, que co-insiste com a neurodegeneração.

Atualmente, estamos explorando diferentes mecanismos pelos quais a neuroinflamação microglial pode desencadear CCEs neuronais e como neurônios mitoticamente ativos morrem por meio da utilização de vários modelos genéticos e técnicas de imagem.

Neurônios

Neurônio Mitoticamente Ativo

Membros atuais do laboratório

Sra. Nicole Maphis (HS Sênior Research Specialist) - Gerente de Laboratório
Dra. Shanya Jiang - Bolsista de Pós-Doutorado
Sra. Jessica Binder - BSGP Student
Sra. Lea Weston - BSGP Student

Contato do laboratório:

BMSB 352: +505 272 4206 XNUMX
BMSB 362: +505 272 5790 XNUMX